Опубликован: 03.04.2013 | Доступ: свободный | Студентов: 351 / 28 | Длительность: 34:17:00
Специальности: Разработчик аппаратуры
Лекция 9:

Нейроподобные модели как формально-логический базис анализа живых систем

< Лекция 8 || Лекция 9: 123456789

Абстрагируемся от конкретных молекулярно-биологических и физико-химических механизмов взаимного узнавания кодонов и анти-кодонов, но сохраним в многопороговой модели вариативный характер этих процедур, который не нарушает отношений вырожденности и/или комплементарности биологического кода. В частности, в любой процедуре идентификации "признак конца" должен быть инвариантен множеству идентифицируемых объектов или процессов. Этому требованию в каждом элементарном акте инструктированного синтеза биополимеров удовлетворяет константа комплементарности, которая представляет собой сумму взвешенных идентификационных активностей кодонов l_s^k и антикодонов l_s^{a} и в нашем случае она равна:

L_{0} = l^{k}_{s} + l^{a}_{s} = const =105. ( 8.6)

Строгое выполнение критерия (8.6) нарушает вариативный характер процедуры взаимной идентификации фиксированного кодона m -РНК и некоторой совокупности (квази)комплементарных антикодонов t -РНК, так как, согласно экспериментальным данным (табл. 8.3 [219]), одной и той же аминокислотой можно "нагрузить" от одного до трех типов t -РНК.

Таблица 8.2. Многопороговое представление биологического кода
h_{j} кодон X_3^S l_s j h_{j} кодон X_3^S l_s j
h_1 ЦЦЦ 111 21 ПРО h_{11} ЦАЦ 131 53 ГИС
ЦЦУ 112 22 ЦАУ 132 54
h_{12} ЦАА 133 55 ГЛН
ЦЦА 113 23 ЦАГ 134 56
ЦЦГ 114 24
h_{25} УЦЦ 211 25 CEP h_{13} УАЦ 231 57 ТИР
УЦУ 212 26 УАУ 232 58
h_{2} УЦА 213 27 CEP h_{14} УАА 233 59 ochre
УЦГ 214 28 УАГ 234 60 amber
h_{3} АЦЦ 311 29 TPE h_{15} ААЦ 331 61 ACH
АЦУ 312 30 ААУ 332 62
АЦА 313 31 h_{16} AAA 333 63 ЛИЗ
АЦГ 314 32 ААГ 334 64
h_{26} ГЦЦ 411 33 АЛА h_{17} ГАЦ 431 65 АСП
ГЦУ 412 34 ГАУ 432 66
h_{27} ГЦА 413 35 АЛА h_{18} ГАА 433 67 ГЛУ
ГАГ 434 68
h_{4} ГЦГ 414 36 АЛА
h_{28} ЦУЦ 121 37 ЛЕЙ h_{33} ЦГЦ 141 69 APT
ЦУУ 122 38 ЦГУ 142 70
ЦУА 123 39 ЦГА 143 71
h_{5} ЦУГ 124 40 ЛЕИ h_{19} ЦГГ 144 72 APT
h_{6} УУЦ 221 41 ФЕН h_{20} УГЦ 241 73 ЦИС
УУУ 222 42 УГУ 242 74
h_{29} УУА 223 43 ЛЕИ h_{21} УГА 243 75 END
h_{7} УУГ 224 44 ЛЕИ h_{22} УГТ 244 76 ТРИ
h_{30} АУЦ 321 45 ИЛЕ h_{23} АГЦ 341 77 CEP
АУУ 322 46 АГУ 342 78
h_{8} АУА 323 47 ИЛЕ h_{24} ATA 343 79 АРГ
h_{9} АУГ 324 48 МЕТ АГГ 344 80
h_{31} ГУЦ 421 49 ВАЛ h_{34} ГГЦ 441 81 ГЛИ
ГУУ 422 50 ГТУ 442 82
h_{32} ГУА 423 51 ВАЛ h_{35} ГГА 443 83 ГЛИ
h_{10} ГУГ 424 52 ВАЛ ГГГ 444 84 ГЛИ
Таблица 8.3. Таблица неоднозначности кодирования аминокислот
Аминокислота Кодоны Аминокислота Кодоны Аминокислота Кодоны
гли-п ГГ(У,Ц) АЛА-1 ГЦ (А, Г) ГЛИ-Ш ГТТ
ИЛЕ АУ (У, Щ АРГ-П АГ(А,Г) ЛЕИ-1 ЦУГ
ФЕН УУ(У,Щ ГЛИ-1 ГГ(А,Г) ЛЕИ-Ш УУГ
CEP-I УЦ(У,Ц) СЕР-П УЦ(А,Г) МЕТ АУТ
СЕР-Ш АГ(У,Ц) ВАЛ-1 ГУ (А, Г) ТРИ УГГ
ВАЛ-П ГУ(У,Ц)
АЛА ГЦ(У,Ц,А)Г АРГ-I ЦТ (У, Ц, А) ВАЛ-I ГУ (У, Ц, А)

Такому неоднозначному соответствию в реальных комплексах "ами-ноацил - t -РНК" отвечает формальная схема взаимной идентификации m -РНК и t -РНК, в которой критерий (8.6) расчленен на две составляющие: дуплетную \tilde{L}_{n} и мономерную \Delta L_{0}, такие, что L_0 = \tilde{L}_{0} + \Delta L_{0}. На первом этапе трансляции взаимное узнавание кодонов и антикодонов осуществляется по суммарной взвешенной идентификационной активности левых и центральных оснований: \tilde{l}_{s} = w_{L}\cdot x^{s}_{L} + w_{c}\cdot x^{s}_{c}. Поэтому дуплетный "признак конца" имеет вид:

\tilde{L}_{0} = \tilde{l}_{s}^{k} +\tilde{l}_s_a = const = 100, ( 8.7)

что гарантирует только временное спаривание кодонов и антикодонов. Это условие является необходимым и проверяется структурным методом, то есть прямой подстановкой (замещением) "нагруженных" t -РНК (см. рис. 8.2) в комплексе " m -РНК - рибосома - аминоацил - t -РНК" (см. рис. 8.1). Отделение аминокислоты от t -РНК и включение ее в полимер синтезируемого белка требует соблюдения второго, достаточного условия:

\Delta L_{0} = \Delta l_s^k + \Delta l_s^a  =const =5, (\Delta l_{s} =w_{R} -x^s_R). ( 8.8)

Условие (8.8) проверяется параметрической вариацией взвешенной идентификационной активности только правого основания антикодона \Delta l^a_s = \varphi(\delta w^{a}_{R}) и после того, как выполнено условие (8.7), то есть когда ком-плекс " m -РНК - рибосома - аминоацил - t -РНК" структурно фиксирован. Если допустимая вариация "веса" правого основания антикодона \delta w^a_R не приводит к выполнению условия (8.8), то происходит замеще-ние "нагруженной" t -РНК в комплексе и цикл 2-этапной структурно-параметрической идентификации повторяется.

Здесь:

\delta w_{R}^a = (5-x_{R}^k)/Z_R^a, ( 8.9)

где Z_R^a - идентификационная активность правого основания базового антикодона в "неоднозначном" подмножестве, причем соотношение (8.9) в реальных условиях можно реализовать как экспрессией, так и супрессией механизма "взвешивания" идентификационных активностей (анти)кодонов. Работу 2-этапной схемы структурно-параметрической идентификации проиллюстрируем на примере экспрессии механизмов подстановки в молекулу белка аминокислоты АЛА, которая входит в состав двух типов аминоациловых комплексов "АЛА - t -РНК" и "АЛАI - t -РНК" [219]. Согласно экспериментальным данным, первый из этих комплексов идентифицируется кодонами ЦГГ, ЦГА, ЦГУ и его можно обозначить АЛА - t -РНК (ГЦЦ), а второй комплекс идентифицируется кодонами ЦГУ, ЦГЦ и его можно обозначить АЛАI - t -РНК (ГЦА). Здесь в скобках указаны базовые антикодоны, основания которых (для простоты) перечислены в том же порядке, что и комплементарные им основания кодонов (см. рис. 8.1). Согласно (8.9), в формальной модели первому аминоациловому комплексу отвечают вариации \delta w^a_{R}\in \{1; 2; 3\}, так как в этом случае Z^a_R = v_{Ц} = 1, а x_R^k\in \{v_{Г} = 4;v_A= 3;v_У= 2\}, а второму - вариации \delta w^a_R\in\{1; 4/3\}, так как в этом случае Z^{a}_R = v_A = 3, а x_R^k \in \{v_У = 2;v_{Ц} = 1\}.

Пусть рибосомой инициализирован кодон ЦГЦ и первым на идентификацию поступил комплекс "АЛА - t -РНК (ГЦЦ)", вариационную базу которого образует основание Ц, а вариационное смещение "веса" идентификационной активности составляет 3 шага, которые вычисляются согласно (8.9). В таких условиях сработает критерий (8.7), что приведет к образованию временно устойчивого комплекса "ЦГЦ - рибосома - АЛА - t -РНК (ГЦЦ)". Однако допустимая вариация "веса" базового основания антикодона не обеспечивает выполнение условия (8.8): \Delta L _{0}^1 = v_{Ц} +v_{Ц} = 2 < 5 ; \Delta L^{2}_0 = v_{Ц}+2v_{Ц}  = 3 < 5 ; \Delta L^3_0 = v_{Ц}+3v_{Ц}  = 4 < 5. В результате по правилам работы формальной модели аминоаци-ловый комплекс должен полностью отделиться от полисомы (ЦГЦ - рибосома). Если после этого к полисоме присоединится комплекс "АЛАI - t -РНК (ГЦА)", то сменится вариационная база и вариационное смещение. Это приведет к срабатыванию условия (8.8): \Delta L_0^1  = v_{Ц}+v_{А}   = 4 < 5 ; \Delta L^{2}_0 = v_{Ц}+(4/3)v_А = 5 = 5. В результате согласно принятым правилам от полисомы должна отделиться только t -РНК (ГЦА), а аминокислота АЛАI должна включиться в состав полимера белка.

Из приведенных данных видно:

  1. В формальной модели отделение t -РНК от полисомы происходит в любом случае, но при выполнении условия (8.8) аминокислота остается на полисоме для закрепления в структуре синтезируемого "биополимера", а при невыполнении этого условия она отходит от полисомы в составе аминоацилового комплекса.
  2. Классические (много)пороговые модели отличаются от реальных молекулярно-биологических процессов механизмами настройки: в первых - это классическая параметрическая адаптация "весового" вектора, вектора порогов и правила подстановки выходного алфавита, а во вторых - это структурно-параметрическая идентификация.

В реальных условиях вариациям "веса" идентификационной активности базового нуклеотида отвечают конформационные преобразования вторичной и/или третичной структуры аминоацилового комплекса, в котором основания кодонов расположены в пространстве антисимметрично комплементарным им основаниям антикодонов. В нашем примере кодону ЦГЦ соответствует обратный порядок перечисления частично комплементарных оснований базового антикодона, то есть АЦГ. Поэтому в модели полноценная комплементарная пара может образоваться при срабатывании условия (8.7) и только между наиболее "весомыми" центральными основаниями антикодона и базового кодона, то есть пара Г-Ц. В реальных условиях это соответствует установлению водородных связей между менее "весомыми" и антисимметрично расположенными левым основанием кодона и правым основанием антикодона, что может привести к вращению первого. В результате такого скручивания реального комплекса "аминоацил - t -РНК" происходит экспрессия "веса" антисимметричной условно комплементарной связи Ц-А до "взвешенного" значения, отвечающего полноценной комплементарной связи Ц-Г, что приводит к отрыву t -РНК, но при выполнении условия (8.8) аминоацило-вый комплекс разрывается и аминокислота остается на полисоме.

Действие классического супрессора [230] в конечном счете сводится к тому, что он восстанавливает способность к синтезу белка в условиях, когда произошла "бессмысленная" мутация, прерывающая синтез полимера белка. Классический супрессор изменяет активность оснований кодонов, а не механизм "взвешенного" суммирования. Это не противоречит условиям (8.7) и (8.8) правильной работы молекулярно-биологической многопороговой модели, так как в них входят компоненты сопряженных векторов: "весового" W_{3} и входного X_{3}^{s}.

Сказанное проиллюстрируем примером восстановления в формальной модели структурных "мутаций" биологического кода, которые в реальных условиях привели к образованию amber-кодона УАГ, прерывающего синтез полимера белка. Согласно [230], супрессор Su -1 способен восстановить такую мутацию синтезом белка СЕР (кодон УЦГ); супрессор Su -2 - синтезом белка ГЛУ (кодон ГАГ); супрессор Su -3 - синтезом белка ТИР (кодон УАЦ). Отсюда, amber-кодон УАГ может быть идентифицирован антикодонами: АГЦ, ЦУЦ и АУГ. Воспроизвести механизм супрессии антикодона в формальной паре УАГ-АГЦ можно, понизив идентификационную активность центрального нуклеотида с v_{Г} = 4 до v_{У} = 2 ; в формаль-

ной паре УАГ-ЦУЦ - повысив идентификационную активность левого нуклеотида с v_У = 2 до v_{Г} = 4 ; в формальной паре УАГ-АУГ - понизив идентификационную активность правого нуклеотида с v_{Г} = 4 до v_{Ц} = 1.

В реальных условиях аналогично работают супрессоры и для осмысленных кодонов, что приводит к "смысловому изменению" одного из оснований и, как следствие, к замещению аминокислоты в полимере белка. Такую мутацию называют условной, так как она проявляется только при наличии супрессора, а при его отсутствии синтезируется белок-предшественник.

Экспрессиям и супрессиям идентификационной активности оснований реальных (анти)кодонов отвечают конформационные преобразования, которые действуют только на одном цикле синтеза белка. В итоге можно предложить следующую схему отбора "мутаций" формального биологического кода, в которой минимизируются риски получения фатальных "мутаций". В этой схеме на 1-й фазе используются случайные или целенаправленные вариации идентификационной активности оснований (анти)кодонов, которые отвечают конформационным преобразованиям реальных молекулярно-биологических комплексов. Их последействие ограничено одним циклом синтеза биополимера, что позволяет считать такие преобразования обратимыми. На 2-й фазе наработанные позитивные и негативные изменения в инструктированном синтезе формальных "белков" закрепляются или блокируются с помощью механизмов структурно-параметрической экспрессии или супрессии, которые обеспечивают альтернативные пути синтеза и использования "биополимеров". На 3-й фа зе случайные или целенаправленные структурные "мутации" закрепляются в формальном "биологическом коде", что делается с минимально возможным риском за счет накопленного опыта в процедурах временного и условного замещения аминокислот и изменения функций полимеров формального "белка".

Транскрипция биологического кода предшествует рассмотренным выше процедурам трансляции, и с формальных позиций она представляет собой взаимно однозначное отображение множества триплетов ДНК в множество триплетов РНК Ф_{\beta}( Y ^{s}_3): Y_3^s\leftrightarrow X ^{s}_3 с безусловным замещением (подстановкой) основания тимина (Т) на урацил (У). Отсюда:

  1. В процессе эволюционного отбора отображения Ф_{\beta}(Y_{3}^s) необходимо было оценить всего 15 вариантов замещения: одного, двух, трех и четырех оснований ДНК.
  2. (Много)пороговая модель этапа транскрипции представляет собой максимально пороговую реализацию Ф_{\beta}(Y _{3} ^{s}) с \chi = 63.

Проведенные исследования многопороговой модели биологического кода показали:

  1. Для формализации практически всех процедур и этапов инструктированного синтеза нативных белков достаточно одного определения идентификационной активности субклеточных структур, которая лежит в основе структурно-параметрической идентификации.
  2. Многообразие таблиц вырожденности биологического кода носит гиперкомбинаторный характер, и оно на 63 порядка превосходит количество вариантов синтеза ДНК, которое можно было осуществить методами и средствами самоорганизации диссипативных структур за время существования Вселенной. Мощность пространства эволюционного отбора таблиц вырожденности молекулярно-биологического кода для всей экосистемы Земли всего на три порядка превосходит аналогичную мощность для генетического кода человека.
  3. Многопороговая модель биологического кода применима практически ко всем этапам и процедурам инструктированного синтеза макромолекул белка.
< Лекция 8 || Лекция 9: 123456789